La sindrome di Cornelia de Lange (CdL) è una malattia genetica multisistemica e rara (1 caso ogni 45.000 - 60.000 nati) dovuta a diverse mutazioni ed è caratterizzata da:
- numerose malformazioni gravi principalmente a carico degli apparati cardiocircolatorio, gastrointestinale e muscolo-scheletrico
- scarso accrescimento prima e dopo la nascita
- dismorfismi facciali (alterazioni specifiche del viso)
- ritardo di sviluppo psicomotorio e cognitivo
- anomalie degli arti
- irsutismo
Le manifestazioni cliniche della sindrome di Cornelia de Lange sono molto variabili: il quadro classico è evidenziabile già in epoca neonatale con forme lievi nelle quali i tratti somatici caratteristici e il coinvolgimento multi-sistemico non sono sempre presenti. Il sospetto diagnostico deve essere posto sulla base della valutazione clinica in pazienti, pediatrici e non, che presentano ritardo dello sviluppo o deficit cognitivo e dismorfismi peculiari variabilmente associati a bassa statura e malformazioni gravi.
Le caratteristiche della sindrome di Cornelia de Lange e le complicanze associate richiedono una presa in carico multispecialistica del paziente che ne è affetto.
La sindrome di Cornelia de Lange presenta malformazioni cliniche diverse (espressività clinica variabile) legate a una importante eterogeneità genetica. Ad oggi sono noti 5 geni che la possono causare tale patologia, quando si è verificata una mutazione in almeno uno di essi: NIPBL (5p13.2), SMC1A (Xp11.22), SMC3 (10q25.2), RAD21 (8q24.11) e HDAC8 (Xq13.1).
Le mutazioni di questi geni si trasmettono con modalità autosomica dominante (NIPBL, SMC3 e RAD21) o X-recessiva (SMC1A e HDAC8), ne basta uno per esprimere la malattia. Tuttavia quasi tutti i casi sono sporadici, quindi dipendono da mutazioni de novo dei geni che abbiamo elencato. Mutazione de novo significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo (i gameti) oppure nelle prime fasi di sviluppo embrionale, per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà affetto.
Circa il 60% dei pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Cornelia de Lange presenta una mutazione a carico del gene NIPBL. Nel 23% circa dei pazienti è evidenziabile un mosaicismo somatico, la coesistenza di cellule normali e cellule con la mutazione, che non sempre permette di trovare la mutazione nel sangue del paziente. Pertanto, qualora la ricerca di mutazioni del gene NIPBL su un prelievo ematico del bambino dovesse risultare negativo, se il sospetto clinico orienta verso una forma classica di sindrome di Cornelia de Lange, è opportuno indagare su un altro tessuto (ad esempio le cellule della mucosa buccale).
Nel 4-6% dei pazienti sono descritte mutazioni a carico del gene SMC1A e nel 4% nel gene HDAC8. Infine, mutazioni a carico del gene SMC3 sono ritrovate in circa il 1-2% e >1% nel gene RAD21.
Segni caratteristici delle persone affette dalla Sindrome di Cornelia de Lange, sono:
- bassa statura (scarsa crescita pre e post natale);
- microcefalia (circonferenza del cranio inferiore alla norma);
- dismorfismi facciali caratteristici: naso piccolo e all’insù, sopracciglia unite sulla linea mediana, ciglia lunghe e folte, regione compresa tra il naso e il labbo superiore (filtro) lunga e appiattita, labbra sottili, angoli della bocca rivolti verso il basso, impianto basso delle orecchie e dei capelli;
- disabilità intellettiva di grado variabile (da lieve a grave); in genere, i pazienti con un ritardo più lieve presentano mutazioni nel gene SMC1A. I bambini possono manifestare disturbi dello spettro autistico, anomalie comportamentali ed episodi di autoaggressività, spesso correlati a frustrazioni che derivano dalla difficoltà di comunicazione;
- sordità neurosensoriale, presente nell’80% dei bambini, nel 40% in forma profonda e bilaterale;
- anomalie oculari: il 60% dei pazienti presentano miopia, il 37% nistagmo. E ancora, glaucoma, stenosi dei dotti lacrimali, microcornea, astigmatismo, atrofia ottica, il coloboma del nervo ottico, e lo strabismo.
- presenza di reflusso gastroesofageo;
- anomalie degli arti superiori come la mancanza di dita o dell’intero avambraccio presenti in un quarto circa dei pazienti;
- labiopalatoschisi;
- anomalie dei genitali: il criporchidismo, nel 73% dei maschi.
Poi sono rilevabili anche ernia diadrammatica, e problemi gastrointestinali come esofagiti, stenosi del piloro, malrotazioni intestinali, l’irsutismo con capelli che si estendono dal cuoio capelluto fino alle regioni temporali, e può essere presente un eccesso di peluria sul viso, orecchie, dorso e arti, cardiopatie congenite, stenosi della valvola polmonare, tetralogia di Fallot (25% dei casi). In genere, solo una minima percentuale di casi richiedono un trattamento chirurgico.
Diagnosi
la diagnosi avviene con il riconoscimento dei caratteristici dimorfismi facciali associati a ritardo di crescita pre e post-natale, ritardo dello sviluppo psicomotorio o deficit cognitivo, malformazioni degli arti e malformazioni gravi associate. La forma classica è generalmente associata a mutazioni nel gene NIPBL. Un fenotipo più lieve può essere associato a mutazioni negli altri geni della malattia.
I criteri clinici maggiori comprendono, invece:
- ritardo di accrescimento in genere ad esordio prenatale
- dismorfismi craniofacciali (già descritti sopra)
- anomalie a carico degli arti superiori
- cardiopatie congenite
- irsutismo
- ritardo mentale
- malformazioni gastrointestinali
- sordità neurosensoriale
- anomalie oculari
- anomalie dei genitali: il criptorchidismo (la mancata o incompleta discesa dei testicoli nel sacco scrotale) è presente nel 73% dei maschi.
La diagnosi clinica di sindrome di Cornelia de Lange può essere confermata mediante analisi molecolare dei geni noti il cui studio presso il nostro Laboratorio di Genetica viene eseguito simultaneamente, grazie alla Next Generation Sequencing che consente di sequenziare contemporaneamente tutti i geni compresi nel pannello. Quando l’analisi di sequenziamento risulta negativa, è possibile richiedere uno studio quantitativo in grado di identificare microdelezioni intrageniche (studi MLPA).
Ricerca genetica
Una consulenza genetica è indispensabile per tutte le famiglie con un bambino affetto da sindrome di Cornelia de Lange. La forma classica è generalmente una condizione sporadica che dipende da mutazioni de novo. Tuttavia, la rivalutazione dei genitori del paziente è indispensabile per una corretta consulenza genetica sulla ricorrenza della patologia, in quanto in circa il 2% dei pazienti si osserva una ricorrenza familiare, con espressione variabile dei sintomi. Quando entrambi i genitori sono clinicamente asintomatici, il rischio di ricorrenza per la coppia nel caso di future gravidanze è calcolato intorno al 3-5% (lievemente più alto rispetto alla popolazione generale per via della possibilità di un mosaicismo germinale). Mutazioni a carico dei geni SMC1A e HDAC8 sono trasmesse come carattere dominante legato all’X. Il rischio di ricorrenza di una mutazione nel gene SMC1A/HDAC8 dipende dallo status della madre del soggetto affetto.
I pazienti affetti da Sindrome Cornelia de Lange possono usufruire del Codice di esenzione RN1410.
Per saperne di più consultare il sito web Ospedale Bambino Gesù di Roma. Il più grande Policlinico e Centro di ricerca pediatrico in Europa.
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